• 【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號】國食藥監(jiān)注[2008]271號
• 【發(fā)布日期】2008-06-03
• 【生效日期】2008-06-03
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

化學藥品技術標準

化學藥品技術標準

(國食藥監(jiān)注[2008]271號)





各省,、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為做好過渡期品種集中審評工作,，按照《過渡期品種集中審評工作方案》和公開,、公平,、公正的原則，依據《藥品注冊管理辦法》和有關技術指導原則,，國家局組織制定了《化學藥品技術標準》,、《多組分生化藥技術標準》、《中藥質量標準不明確的判定標準及處理原則》,、《含瀕危藥材中藥品種處理原則》和《化學藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準》?，F予印發(fā)，自印發(fā)之日起執(zhí)行,。





 附件：1．化學藥品技術標準?

 2．多組分生化藥技術標準?

 3．中藥質量標準不明確的判定標準及處理原則?

 4．含瀕危藥材中藥品種處理原則?

 5．化學藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準



 國家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○八年六月三日





化學藥品技術標準



 一,、制劑所用原料藥和輔料的來源、質量控制

 《藥品注冊管理辦法》第二十五條規(guī)定：單獨申請注冊藥物制劑的,，研究用原料藥必須具有藥品批準文號,、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產品注冊證》，該原料藥必須通過合法的途徑獲得,。研究用原料藥不具有藥品批準文號,、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產品注冊證》的，必須經國家食品藥品監(jiān)督管理局批準,。附件2規(guī)定：申請制劑的，應提供原料藥的合法來源證明文件,，包括原料藥的批準證明文件,、藥品標準、檢驗報告,、原料藥生產企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照,、《藥品生產許可證》、《藥品生產質量管理規(guī)范》認證證書,、銷售發(fā)票,、供貨協議等的復印件。

 基于該規(guī)定,，對存在以下情況的注冊申請將不予批準：

 1．單獨申請注冊藥物制劑,，提供原料藥虛假證明性文件的；申報生產時,，原料藥如系通過贈送途徑獲得而未能提供該原料藥合法來源證明和供貨協議的,；

 2．單獨申請注冊藥物制劑，在藥品注冊過程中,，所用原料藥的批準文號已被廢止的,，或原料藥生產企業(yè)已被吊銷《藥品生產許可證》的；

 3．制劑所用原料藥由相同申請人或不同申請人申報,，原料藥申請已因現場核查被撤回或退回,，或因其他各種原因不予不批準或予以退審的,；

 4．所用原料藥、輔料的質量控制不能保證藥品安全性和有效性的,。例如對于注射劑所用原輔料未按照“化學藥品注射劑基本技術標準”,、“已有國家標準藥品研究技術指導原則”等相關要求進行充分研究，原料藥和輔料的質量達不到注射用要求的,。



 二,、劑型、規(guī)格的必要性和合理性

 1．藥品規(guī)格

 國家食品藥品監(jiān)督管理局《關于加強藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知（食藥監(jiān)注函〔2004〕91號）》規(guī)定,，藥品規(guī)格的確定必須符合科學性,、合理性和必要性的原則。申請的藥品規(guī)格應當根據藥品用法用量,、劑型特點等合理確定,，一般不得大于單次最大用量，也不得小于單次最小用量,。

 基于以上規(guī)定,，經專家審評會議討論確認存在以下情況的注冊申請將不予批準：

 （1）所申請的藥品規(guī)格與同品種已上市規(guī)格不一致，而未提供充分依據支持所申請規(guī)格的科學性,、合理性和必要性的,；

 （2）所申請的藥品規(guī)格雖為同品種已上市規(guī)格，但該規(guī)格已不符合臨床需要的,；

 （3）除氯化鈉及葡萄糖靜脈輸液外,，大容量注射劑采用50ml、100ml,、250ml,、500ml以外的其他規(guī)格，小容量注射劑采用1ml,、2ml,、5ml、10ml,、20ml以外的其他規(guī)格,，而未提供充分依據支持所申請規(guī)格的科學性、合理性和必要性的,。

 2．制劑劑型

 制劑劑型的選擇應符合《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》的基本要求,，選擇劑型時應綜合考慮藥物的理化性質、穩(wěn)定性和生物學特性,，以及臨床治療的需要和臨床用藥的順應性,。注射劑的劑型選擇還應符合《化學藥品注射劑基本技術標準》的規(guī)定，要根據藥物的特性綜合權衡大容量注射液、小容量注射液和粉針劑的無菌保證水平,、雜質的控制水平,、工藝的可行性、臨床使用的方便性等,。

 基于以上基本原則,，經專家審評會議討論確認存在以下情況的注冊申請將不予批準：

 （1）對于注冊分類5，所改劑型的質量,、穩(wěn)定性,、安全性、有效性較原劑型降低的,；所改劑型不符合臨床需要的,；

 （2）對于注冊分類6，所仿品種在質量可控性,、安全性,、有效性方面存在較大缺陷的；所仿品種已不符合臨床需要的,；

 （3）注射劑中大容量注射劑,、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如所改劑型的無菌保證水平低于原劑型,，而藥品質量,、穩(wěn)定性或安全性沒有明顯提高的。

 三,、原料藥生產工藝,、制劑處方和工藝的合理性和規(guī)模化生產的可行性

 （一）原料藥

 原料藥制備工藝的研究應符合《化學藥物原料藥制備和結構確證研究的技術指導原則》的要求,。

 1．由于原料藥的質量對制劑的質量有重要影響,，原料藥生產的過程控制又是原料藥質量控制的重要組成部分,，為保證原料藥和制劑的質量,，需要對原料藥的生產工藝進行充分的研究并制定詳細、可靠的過程控制方法,，主要包括對起始原料,、試劑和溶劑的質量控制，對制備中間體的質量控制,，對工藝條件和工藝參數的選擇,、優(yōu)化和控制等。

 對于未按照上述原則開展相關研究工作,，且未做出合理說明并提供科學合理依據的下列注冊申請,，經專家審評會議討論確認后將不予批準：

 （1）對工藝路線和工藝條件的選擇未提供文獻依據或相關的研究依據和科學合理解釋的；

 （2）采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸/堿經一步成鹽,、精制制備原料藥,，且未提供充分、詳細的粗品或游離酸/堿生產工藝和過程控制資料的（注：不適用于原料藥為無機化合物的情況,，以及市售游離酸/堿本身即為已批準上市原料藥的情況）,；

 （3）經綜合評價認為，研究資料和內容存在嚴重缺陷,，無法對原料藥生產工藝的合理性,、可行性進行評價的。

 2．由于原料藥的生產規(guī)模變化可能導致設備,、工藝條件,、操作參數等的變化，并可能導致原料藥質量（例如雜質,、晶型等）的變化,，因此，原料藥的制備工藝研究應在一定制備規(guī)模下開展,，所取得的研究數據（包括工藝條件,、工藝參數、起始原料和中間體的質量控制要求等）應能直接用于或指導原料藥的工業(yè)化生產,，用于質量研究,、穩(wěn)定性研究的樣品的質量也應能代表工業(yè)化生產產品的質量。

 對于原料藥的制備規(guī)模（以省級食品藥品監(jiān)督管理部門出具的研制現場檢查報告表中所列三批樣品的規(guī)模為準）和制劑的需求量相比過小,，不能代表工業(yè)化生產水平,，且未做出合理說明并提供科學合理依據的注冊申請，經專家審評會議討論確認后將不予批準,。

 3．原料藥的制備工藝應符合國家對環(huán)境保護的要求,，盡可能避免使用有毒、嚴重污染環(huán)境的溶劑或試劑,，應結合生產工藝制訂合理的“三廢”處理方案,。

 對于工藝中使用了《化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則》中規(guī)定的I類溶劑，但未進行替代研究或提供充分的文獻支持該溶劑的不可替代性的注冊申請,，經專家審評會議討論確認后將不予批準,。

 4．原料藥的結構確證研究應符合《原料藥結構確證研究的技術指導原則》的一般要求，所進行的研究應能夠根據化合物的結構特點充分說明原料藥的骨架結構,、構型,、晶型、結晶水/溶劑等,。

 對于未按照上述原則開展相關研究工作,，且未做出合理說明并提供科學合理依據的下列注冊申請,，經專家審評會議討論確認后將不予批準：

 （1）所進行的研究不全面，未能根據化合物的結構特點全面研究原料藥的骨架結構,、構型,、晶型、結晶水/溶劑等的,；

 （2）研究方法不合理,，研究結果不能充分說明原料藥結構特征的。

 （二）制劑

 制劑研究應符合《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》的要求,。臨床試驗（含生物等效性試驗）用樣品的處方工藝應與實際生產產品的處方工藝一致,，現制備規(guī)模下的產品質量應能代表工業(yè)化生產的產品質量。如處方工藝發(fā)生變化,，應進行相關的驗證研究,。

 對于未按照該原則開展相關研究工作，且未做出合理說明并提供科學合理依據的下列注冊申請,，經專家審評會議討論確認后將不予批準：

 1．處方設計明顯不合理,，或研究工作存在重大缺陷，且后續(xù)質量研究,、穩(wěn)定性研究以及安全性,、有效性研究已經提示藥品質量、穩(wěn)定性,、安全性和有效性方面存在隱患或問題的,，或申報處方與實際處方不一致的；

 2．處方中所用輔料存在安全性隱患的,；

 3．工藝設計明顯不合理,，也未提供科學可信的試驗結果予以支持的；

 4．注射劑無菌/滅菌工藝的無菌保證水平不符合《化藥藥品注射劑基本技術標準》規(guī)定的,；

 5．制劑的制備規(guī)模（以省級食品藥品監(jiān)督管理部門出具的研制現場檢查報告表中所列三批樣品的規(guī)模為準）過小,，無法證明是否可以進行工業(yè)化放大生產的。



 四,、質量研究項目的全面性,、方法的科學性和可行性；與已上市產品或原劑型產品（一般應為原發(fā)廠產品）質量的一致性

 藥物的質量研究是質量標準制定的基礎,，質量研究的內容應盡可能全面,，既要考慮一般性原則,，符合《化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則》以及《化學藥物質量控制分析方法驗證技術指導原則》等的常規(guī)要求,，又要有針對性，要與所研制原料藥或制劑的特性,、采用的制備工藝,、穩(wěn)定性等相結合，使質量研究的內容能充分反映藥品的特性和質量情況。同時應與已上市產品或原劑型產品（一般應為原發(fā)廠產品）進行必要的質量對比研究,，重點是原料藥的晶型,、原料藥和制劑的有關物質，以及難溶性藥物口服制劑的溶出行為,、特殊劑型藥物的釋放特性等,。

 對于未按照上述指導原則開展相關研究工作，且未做出合理說明并提供科學合理依據的下列注冊申請,，經專家審評會議討論確認后將不予批準：

 1．質量研究內容不全面,，例如未結合藥品特點，對反映和控制藥品質量的主要質控項目（如有關物質等）進行研究,，且未合理說明原因的,；

 2．主要質控項目方法不合理、不可行,，或方法學驗證不充分,，例如與具體品種相關的檢測方法研究未參考相關指導原則如《化學藥物雜質研究的技術指導原則》、《化學藥物殘留溶劑研究的技術指導原則》,、《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》,、《已有國家標準化學藥品研究技術指導原則》、《化學藥品注射劑基本技術標準》以及現行版《中華人民共和國藥典》等進行詳細的方法學驗證,，且未合理說明原因的,；

 3．多組分或純度較低的注射劑，未進行必要的質量對比研究,，無法判斷與已上市產品或原劑型產品一致性的,；注射劑及供注射用的原料藥未進行必要的有關物質對比研究，不能說明雜質安全性的,；注冊分類6的緩控釋等特殊制劑未進行必要的釋放度對比研究,，無法判斷與已上市產品一致性且未合理說明原因的；

 4．研究結果顯示藥品的質量低于已上市產品或原劑型產品（一般應為原發(fā)廠產品）質量的,。



 五,、質量標準項目的全面性、檢測方法的科學性,、限度的合理性（重點是溶出度/釋放度,、有關物質及含量測定等項目的方法選擇和限度確定）

 質量標準的建立應符合《化學藥物質量標準建立的規(guī)范化過程技術指導原則》的要求，主要質量指標限度的確定應參照相關技術指導原則,，例如有關物質限度的確定應符合《化學藥物雜質研究的技術指導原則》的要求,，以保證藥品的安全性、有效性和質量均一性,。

 應根據產品工藝特點和安全性信息,，在質量標準中建立相應的質控項目和限度,。盡量采用國內外公認的檢測方法，并進行方法適用性驗證,；對于新建檢測方法,，應進行嚴格的方法學驗證，限度設定應有依據,。

 六,、穩(wěn)定性研究內容、考察指標的全面性,，主要指標檢查方法的可行性,，樣品規(guī)模、考察時間的合理性

 穩(wěn)定性研究應符合《化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則》的要求,。提供的研究資料應包括具體數據和相關圖譜,。與已上市產品或原劑型產品（一般應為原發(fā)廠產品）相比穩(wěn)定性應相當或更好。

 對于未按照該指導原則開展相關研究工作,，且未做出合理說明的下列注冊申請,，經專家審評會議討論確認后將不予批準：

 1．樣品的批次和規(guī)模、包裝等不符合指導原則要求,，且未合理說明原因的,；

 2．主要質量指標不全面或檢測方法不科學、考察時間點過少,，試驗結果不能評價或不能真實反映藥品穩(wěn)定性的,；

 3．研究結果顯示藥品的穩(wěn)定性不如已上市產品或原劑型產品，且未合理說明原因的,。



 七,、非臨床安全性研究的全面性、試驗設計的合理性和結果的可靠性

 化學藥物注冊分類5,、6的安全性試驗內容主要是特殊安全性試驗,。特殊安全性試驗包括局部刺激性試驗、過敏性試驗和溶血性試驗,，用于評價藥物經非口服途徑使用,，對用藥局部產生的毒性（如刺激性和過敏性等）和/或對全身產生的毒性（如過敏性和溶血性等）。也應關注輔料和雜質等帶來的安全性問題,。

 《藥品注冊管理辦法》規(guī)定,，局部用藥除按所屬注冊分類及項目報送相應資料外，應當報送特殊安全性試驗資料,，必要時應當進行局部吸收試驗,。對于注射制劑，應完成刺激性試驗,、過敏性試驗和溶血性試驗,；對局部用藥則需要根據用藥部位完成刺激性試驗和/或過敏試驗，以評價產品的特殊安全性,。相關制劑應參照已經頒布的《化學藥物刺激性,、過敏性和溶血性研究技術指導原則》開展相應的研究并提供包括試驗方法、過程以及病理照片等在內的詳細的試驗報告,。

 對于未按照上述指導原則開展相關研究工作,，且未做出合理說明并提供科學合理依據的下列注冊申請，經專家審評會議討論確認后將不予批準：

 1．未按照《藥品注冊管理辦法》的要求完成相應試驗,，且未合理說明原因的,；

 2．采用全新或新給藥途徑的輔料，或輔料用量超過限量,，而未提供相關安全性試驗資料的,；

 3．藥學資料提示有新的雜質產生，而未提供相關安全性試驗資料的,；

 4．普通制劑改特殊制劑,，如緩控釋制劑，藥代動力學數據提示體內過程發(fā)生變化,，而未提供相關安全性試驗資料的,；

 5．因試驗設計或試驗質量及技術控制等問題（例如試驗動物不符合要求、試驗用藥物濃度低于臨床最高用藥濃度,、給藥次數或給藥體積不合理,、申報多個濃度規(guī)格產品而僅以低濃度樣品進行試驗等），導致試驗結果數據不可靠,，無法對試驗結果進行評價的,；

 6．試驗結果出現與上市產品不同的陽性結果，存在安全性隱患的,。



 八,、生物等效性研究設計的合理性、檢測方法的可行性,、統計分析結果的可靠性,、提供數據的完整性

 生物等效性研究應按照2005年3月頒布的《生物利用度及生物等效性研究的技術指導原則》開展相應的研究，在針對以藥代動力學方法評價等效性的品種審評中應關注以下三個方面的問題：

 1．合理的試驗設計是試驗結果可評價性的基本保證,。生物等效性試驗應根據藥品的特點,，參照指導原則的基本要求進行設計：

 （1）受試者選擇和/或受試者例數應滿足試驗結果的評價要求；

 （2）應采用隨機分組,，交叉設計,。如采用平行組設計時應說明理由并同時關注受試者例數的相應變化；

 （3）采用交叉設計時,，應有足夠的清洗期（一般應大于7個消除半衰期）,；

 （4）受試制劑處方,、工藝生產規(guī)模，應能代表大生產產品的質量,；

 （5）參比制劑的選擇應符合《藥品注冊管理辦法》附件二,，并按照臨床研究批件的要求選擇；

 （6）給藥劑量的選擇應有依據并符合臨床用藥的安全原則,；

 （7）生物樣本采集時間點應科學,、合理，以真實反映藥物的體內過程,。

 對于未按照上述原則開展相關研究工作,，生物等效性試驗設計存在嚴重缺陷，導致等效性結果無法評價的注冊申請,，經專家審評會議討論確認后將不予批準,。

 2．生物樣本檢測方法的建立和驗證是生物等效性研究的重要內容之一。應提供詳細完整的方法學研究資料和樣本分析資料（包括20％受試者樣品測試的色譜圖復印件和相應分析批的標準曲線和質控樣品的色譜圖復印件）,。對于未按照上述原則開展相關研究工作,，且未做出合理說明并提供科學合理依據，存在下列問題的注冊申請,，經專家審評會議討論確認后將不予批準：

 （1）生物樣本檢測方法學驗證不充分,，無法對方法的可行性、可靠性進行評價的,；

 （2）所用分析方法不能滿足生物樣本檢測要求的,。

 3．對試驗制劑是否與參比制劑生物等效的評價應基于完整、可靠的試驗數據和正確的統計分析方法,。對于存在以下情況,，且未做出合理說明并提供科學合理依據的，經專家審評會議討論確認后將不予批準：

 （1）因試驗數據不完整,、不可靠,，以及篡改數據、數據處理方法不正確,、統計分析方法不合理等問題致使試驗結果無法評價的,；

 （2）AUC0→t 和Cmax中任何一個參數的評價結果不能滿足指導原則中對等效性界值要求的。