• 【發(fā)布單位】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號(hào)】國(guó)食藥監(jiān)注[2010]129號(hào)
• 【發(fā)布日期】2010-04-01
• 【生效日期】2010-04-01
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

關(guān)于印發(fā)藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則的通知

關(guān)于印發(fā)藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則的通知 
 
(國(guó)食藥監(jiān)注[2010]129號(hào))





 各省,、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》,，為指導(dǎo)藥物研究開發(fā),，國(guó)家局組織制定了《藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則》，現(xiàn)予印發(fā),，請(qǐng)參照?qǐng)?zhí)行,。



 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局



 二○一○年四月一日





 藥物致癌試驗(yàn)必要性的技術(shù)指導(dǎo)原則



 1.前言



 致癌試驗(yàn)的目的是考察藥物在動(dòng)物體內(nèi)的潛在致癌作用,，從而評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)其可能對(duì)人體造成的危害。任何體外實(shí)驗(yàn),、動(dòng)物毒性試驗(yàn)和人體應(yīng)用中出現(xiàn)的潛在致癌性因素均可提示是否需要進(jìn)行致癌試驗(yàn),。國(guó)際上，對(duì)于預(yù)期長(zhǎng)期使用的藥物已經(jīng)要求進(jìn)行嚙齒類動(dòng)物致癌試驗(yàn),。在研究藥物的潛在致癌作用中,，致癌試驗(yàn)比現(xiàn)有遺傳毒性試驗(yàn)和系統(tǒng)暴露評(píng)價(jià)技術(shù)更有意義。這些試驗(yàn)也可幫助理解無遺傳毒性藥物的潛在致癌作用,。目前常規(guī)用于臨床前安全性評(píng)價(jià)的遺傳毒性試驗(yàn),、毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)和毒性機(jī)理研究的數(shù)據(jù)，不僅有助于判斷是否需要進(jìn)行致癌試驗(yàn),，而且對(duì)于解釋研究結(jié)果與人體安全性的相關(guān)性也是十分重要的,。由于致癌試驗(yàn)耗費(fèi)大量時(shí)間和動(dòng)物資源，只有當(dāng)確實(shí)需要通過動(dòng)物長(zhǎng)期給藥研究評(píng)價(jià)人體中藥物暴露所致的潛在致癌性時(shí),，才應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn),。



 2.歷史背景



 在日本，根據(jù)1990年“藥物毒性研究指導(dǎo)原則手冊(cè)”,，如果臨床預(yù)期連續(xù)用藥6個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間,，則需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。盡管連續(xù)用藥少于6個(gè)月,，如果存在潛在致癌性因素,，也可能需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。在美國(guó),，大多數(shù)藥物在廣泛應(yīng)用于人體之前,，已進(jìn)行了動(dòng)物致癌試驗(yàn)。根據(jù)美國(guó)藥品食品監(jiān)督管理局（FDA）要求,，一般藥物使用3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間,，需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。在歐洲,，“歐共體藥品管理?xiàng)l例”規(guī)定了需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)的情況,，包括長(zhǎng)期應(yīng)用的藥物，即至少6個(gè)月的連續(xù)用藥,，或頻繁的間歇性用藥以致總的暴露量與前者相似的藥物,。



 自2005以來，我國(guó)《藥品注冊(cè)管理辦法》附件中規(guī)定預(yù)期臨床連續(xù)用藥6個(gè)月以上或需經(jīng)常間歇使用的藥物應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn),，并指出了進(jìn)行致癌試驗(yàn)的多個(gè)考慮因素,。2007年1月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《治療用生物制品非臨床安全性技術(shù)審評(píng)一般原則》中闡述了相關(guān)產(chǎn)品致癌試驗(yàn)的要求。



 2009年10月藥品審評(píng)中心組織毒理專家,、企業(yè)和研究單位代表召開了制定“藥物致癌試驗(yàn)必要性技術(shù)指導(dǎo)原則”專題討論會(huì),，會(huì)上基本認(rèn)同了ICH S1A中內(nèi)容的適用性,，并結(jié)合國(guó)內(nèi)情況進(jìn)行了一些調(diào)整。



 3.本指導(dǎo)原則的目的和適用范圍



 本指導(dǎo)原則的目的在于闡述何種情況下需要進(jìn)行藥物致癌試驗(yàn),，以避免實(shí)驗(yàn)動(dòng)物資源,、人力資源和物力資源的不必要使用。



 確定藥物是否需進(jìn)行致癌試驗(yàn)的最基本考慮是病人的最長(zhǎng)用藥時(shí)間和來源于其它試驗(yàn)研究的任何擔(dān)憂因素,。也應(yīng)考慮以下因素：預(yù)期患者人群,、與潛在致癌性有關(guān)的前期研究結(jié)果、系統(tǒng)暴露程度,、與內(nèi)源性物質(zhì)的異同,、相關(guān)試驗(yàn)設(shè)計(jì)或與臨床研究階段相關(guān)的致癌試驗(yàn)的時(shí)間安排等。



 本指導(dǎo)原則適用于《藥品注冊(cè)管理辦法》中的相關(guān)化學(xué)藥,。其基本原則也適用于中藥,、天然藥物和生物制品。



 鼓勵(lì)注冊(cè)申請(qǐng)人就具體藥物是否需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)及相關(guān)問題與藥品審評(píng)中心進(jìn)行交流,。



 4.進(jìn)行致癌試驗(yàn)的考慮因素



 4.1 期限和暴露量



 預(yù)期臨床用藥期至少連續(xù)6個(gè)月的藥物一般應(yīng)進(jìn)行致癌試驗(yàn),。大多數(shù)療程為3個(gè)月的藥物通常不會(huì)僅用到3個(gè)月，可能連續(xù)用藥達(dá)6個(gè)月,。



 某些類型的化合物可能不會(huì)連續(xù)用藥達(dá)6個(gè)月,，但可能以間歇的方式重復(fù)使用。治療慢性和復(fù)發(fā)性疾?。òㄟ^敏性鼻炎,、抑郁癥和焦慮癥），而需經(jīng)常間歇使用的藥物,，一般也需進(jìn)行致癌試驗(yàn),。某些可能導(dǎo)致暴露時(shí)間延長(zhǎng)的釋藥系統(tǒng)，也應(yīng)考慮進(jìn)行致癌試驗(yàn),。



 除非有潛在致癌因素存在,，短期接觸或非經(jīng)常使用的藥物（如麻醉藥和放射性同位素標(biāo)記的顯影劑），通常不需進(jìn)行致癌試驗(yàn),。



 4.2 潛在致癌因素



 如果某些藥物存在潛在致癌的擔(dān)憂因素，可能需要進(jìn)行致癌試驗(yàn),。應(yīng)慎重評(píng)價(jià)這些潛在致癌因素,，因?yàn)檫@是大多數(shù)藥物進(jìn)行致癌試驗(yàn)的最主要理由。應(yīng)考慮的幾個(gè)因素包括：（1）已有證據(jù)顯示此類藥物具有與人類相關(guān)的潛在致癌性,；（2）其構(gòu)效關(guān)系提示致癌的風(fēng)險(xiǎn),；（3）重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中有癌前病變的證據(jù)；（4）導(dǎo)致局部組織反應(yīng)或其它病理生理變化的化合物或其代謝產(chǎn)物在組織內(nèi)長(zhǎng)期滯留,。



 4.3 適應(yīng)癥和患者人群



 當(dāng)特定適應(yīng)癥人群的預(yù)期壽命較短時(shí)（如2～3年之內(nèi)）,，可能不要求進(jìn)行長(zhǎng)期致癌試驗(yàn),。用于晚期全身腫瘤的抗腫瘤藥物，通常不需要進(jìn)行致癌試驗(yàn),。當(dāng)抗腫瘤藥物較為有效并能明顯延長(zhǎng)生命的情況下,，后期有繼發(fā)性腫瘤的擔(dān)憂。當(dāng)這些藥物擬用于非帶瘤患者的輔助治療或非腫瘤適應(yīng)癥長(zhǎng)期使用時(shí),，通常需要進(jìn)行致癌試驗(yàn),。



 4.4 給藥途徑



 動(dòng)物的給藥途徑應(yīng)盡可能與擬用的臨床途徑相一致；如果不同給藥途徑下代謝及系統(tǒng)暴露量相似,，可采用其中一種給藥途徑開展致癌試驗(yàn),；此種情況下，應(yīng)充分關(guān)注與臨床給藥途徑相關(guān)的組織器官（如與吸入劑使用相關(guān)的肺部）中受試藥是否得到充分暴露,。藥代動(dòng)力學(xué)分布數(shù)據(jù)可提供受試藥是否得到充分暴露的證據(jù),。



 4.5 全身暴露的程度



 局部用藥（如皮膚和眼科用藥）可能需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)。系統(tǒng)暴露量非常小的局部用藥不需要以經(jīng)口給藥途徑來評(píng)價(jià)其對(duì)內(nèi)臟器官的潛在致癌作用,；若有潛在光致癌性擔(dān)憂,，可能需要進(jìn)行皮膚給藥致癌試驗(yàn)（通常用小鼠）。除非有明顯的全身暴露或相關(guān)擔(dān)憂,，經(jīng)眼給予的藥物通常不需要進(jìn)行致癌試驗(yàn),。



 對(duì)于化合物改鹽、改酸根或堿基的情況,，若已有原化合物致癌試驗(yàn)數(shù)據(jù),，應(yīng)提供其與原化合物比較的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)或毒性等方面無明顯改變的證據(jù),。當(dāng)藥物暴露量和毒性發(fā)生變化時(shí),，可能需進(jìn)行橋接研究來確定是否需要進(jìn)行新的致癌試驗(yàn)。對(duì)于酯類和絡(luò)合衍生物,，上述類似數(shù)據(jù)對(duì)考慮是否需進(jìn)行新的致癌試驗(yàn)是有價(jià)值的,，應(yīng)根據(jù)具體情況具體分析。



 4.6 內(nèi)源性肽類,、蛋白類物質(zhì)及其類似物



 經(jīng)化學(xué)合成,、從動(dòng)物或人體組織中提取純化或生物技術(shù)方法（如重組DNA技術(shù)）生產(chǎn)的內(nèi)源性肽類或蛋白質(zhì)及其類似物，可能需要特殊考慮,。



 對(duì)于替代治療的內(nèi)源性物質(zhì)（濃度在生理水平）,，尤其是當(dāng)同類產(chǎn)品（如動(dòng)物胰島素、垂體來源的生長(zhǎng)激素和降鈣素）已有臨床使用經(jīng)驗(yàn)時(shí),，通常不需要進(jìn)行致癌試驗(yàn),。



 若從療程、臨床適應(yīng)癥或患者人群的角度考慮存在擔(dān)憂因素，且中和抗體的產(chǎn)生并未使重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的結(jié)果失去評(píng)價(jià)意義,，內(nèi)源性多肽,、蛋白質(zhì)及其類似物在下述情況下可能仍需要進(jìn)行長(zhǎng)期致癌性評(píng)價(jià)：1）其生物活性與天然物質(zhì)明顯不同；2）與天然物質(zhì)比較顯示修飾后結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯改變,。3）藥物的暴露量超過了血液或組織中的正常水平,。



 5.附加試驗(yàn)的必要性



 動(dòng)物致癌試驗(yàn)的結(jié)果與人體的相關(guān)性仍然存在一些爭(zhēng)議，作用機(jī)制的研究對(duì)評(píng)價(jià)動(dòng)物出現(xiàn)的腫瘤與人體的相關(guān)性是有價(jià)值的,。當(dāng)動(dòng)物致癌試驗(yàn)出現(xiàn)陽性結(jié)果時(shí),，可能需要做進(jìn)一步的研究，探討其作用機(jī)制,，以幫助確定是否存在對(duì)人體的潛在致癌作用,。



 6.進(jìn)行致癌試驗(yàn)的時(shí)間安排



 當(dāng)需要進(jìn)行致癌試驗(yàn)時(shí)，通常應(yīng)在申請(qǐng)上市前完成,。若對(duì)患者人群存在特殊擔(dān)憂,，在進(jìn)行大樣本臨床試驗(yàn)之前需完成嚙齒類動(dòng)物的致癌試驗(yàn)。



 對(duì)于開發(fā)用于治療某些嚴(yán)重疾?。ㄈ绨滩,。┑乃幬铮暾?qǐng)上市前可不必進(jìn)行動(dòng)物致癌試驗(yàn),，但在上市后應(yīng)進(jìn)行這些試驗(yàn),。這樣可加快治療危及生命或?qū)е聡?yán)重衰弱疾病藥物的上市，尤其是沒有滿意的治療方法時(shí),。



 參考文獻(xiàn)



 （1）ICH,，S 1A-藥物致癌試驗(yàn)必要性的指導(dǎo)原則。



 （2）《藥品注冊(cè)管理辦法》,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局,，2007,。



 （3）《治療用生物制品非臨床安全性技術(shù)審評(píng)一般原則》，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心,，2006,。