• 【發(fā)布單位】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號(hào)】國(guó)食藥監(jiān)注[2005]493號(hào)
• 【發(fā)布日期】2005-10-14
• 【生效日期】2005-10-14
• 【失效日期】--
• 【文件來(lái)源】國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

聯(lián)合疫苗臨床前和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則

聯(lián)合疫苗臨床前和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則

(國(guó)食藥監(jiān)注[2005]493號(hào))





各省,、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為規(guī)范疫苗研發(fā)行為,，指導(dǎo)疫苗研究單位科學(xué)地開展研究工作,，根據(jù)《藥品管理法》、《藥品管理法實(shí)施條例》及《藥品注冊(cè)管理辦法》,，我局組織制定了《預(yù)防用疫苗臨床前研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,、《生物制品生產(chǎn)工藝過(guò)程變更管理技術(shù)指導(dǎo)原則》、《聯(lián)合疫苗臨床前和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》,、《多肽疫苗生產(chǎn)及質(zhì)控技術(shù)指導(dǎo)原則》,、《結(jié)合疫苗質(zhì)量控制和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《預(yù)防用疫苗臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》等6個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則，現(xiàn)印發(fā)給你們,，并請(qǐng)轉(zhuǎn)發(fā)轄區(qū)內(nèi)各有關(guān)單位,。



國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局

二○○五年十月十四日





聯(lián)合疫苗臨床前和臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則



 前 言



 聯(lián)合疫苗是指含有二個(gè)或多個(gè)活的、滅活的生物體或者提純的抗原,，由生產(chǎn)者聯(lián)合配制而成,，用于預(yù)防多種疾病或由同一生物體的不同種或不同血清型引起的疾病。如果將載體疫苗和偶聯(lián)疫苗的載體菌或偶聯(lián)的載體成分所引起的疾病也作為其適應(yīng)癥時(shí),，則載體疫苗和偶聯(lián)疫苗也屬于聯(lián)合疫苗,。



 在本指導(dǎo)原則中根據(jù)聯(lián)合疫苗的研究經(jīng)驗(yàn)和結(jié)果,提出了有關(guān)臨床前研究和臨床研究中應(yīng)注意的問(wèn)題和要求。論及的內(nèi)容不可能面面俱到,，在實(shí)際應(yīng)用中可能會(huì)遇到許多技術(shù)問(wèn)題,，對(duì)于特定問(wèn)題和特定的制品,，應(yīng)視具體問(wèn)題具體研究決定。本指導(dǎo)原則亦將隨科學(xué)技術(shù)發(fā)展和經(jīng)驗(yàn)積累而逐步完善,。



 一,、聯(lián)合疫苗研究開發(fā)中應(yīng)考慮的問(wèn)題

 聯(lián)合疫苗的研發(fā)過(guò)程中，應(yīng)對(duì)聯(lián)合后疫苗各組分間的相互作用,，以及防腐劑,、佐劑和非活性成分等對(duì)聯(lián)合后活性成分的影響等進(jìn)行研究。應(yīng)證明聯(lián)合后的疫苗在安全性和有效性方面至少與單價(jià)疫苗是相等的,。



 （一）組分間的相容性

 以往的經(jīng)驗(yàn)表明,，單價(jià)疫苗在聯(lián)合后會(huì)使疫苗的安全和效力發(fā)生改變。有時(shí)聯(lián)合疫苗中的某種成分會(huì)對(duì)其他的一種或多種活性組分起到抑制或增強(qiáng)的作用,，例如：當(dāng)全細(xì)胞百日咳疫苗與滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗（IPV）聯(lián)合后會(huì)使百日咳的效力下降,；另外，當(dāng)用活疫苗配制聯(lián)合疫苗時(shí),，可產(chǎn)生病毒間或病毒亞型間的免疫干擾,，其免疫應(yīng)答比單病毒組分疫苗的免疫應(yīng)答要低；由活疫苗配制的聯(lián)合疫苗,，也可能發(fā)生組分間的重組反應(yīng),，可能使減毒活疫苗毒力回復(fù)。因此,，在開展臨床試驗(yàn)前,，應(yīng)對(duì)聯(lián)合疫苗中各組分間的相容性進(jìn)行驗(yàn)證。應(yīng)采用適宜的理化,、生化和生物學(xué)檢測(cè)方法,，對(duì)制品的特性和組分的完整性進(jìn)行測(cè)定。為了進(jìn)一步證明組分間的相容性,，在臨床前的研究中,，應(yīng)采用適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型，確定聯(lián)合后對(duì)各組分的效力和免疫原性是否有影響,。還應(yīng)當(dāng)考慮到聯(lián)合疫苗中的每一組分都有可能通過(guò)聯(lián)合使毒力回復(fù),。因此，應(yīng)當(dāng)測(cè)定組分在單價(jià)時(shí)和聯(lián)合時(shí)是否有恢復(fù)變異的趨勢(shì),。同時(shí),，還應(yīng)評(píng)價(jià)制品的再懸浮的影響，以及容器和瓶塞與聯(lián)合疫苗是否相匹配,。



 （二）防腐劑對(duì)聯(lián)合疫苗的影響

 防腐劑或穩(wěn)定劑有可能改變疫苗的效力,，如DTP-IPV中的硫柳汞可抑制IPV的效力；應(yīng)考慮防腐劑對(duì)組分毒性逆轉(zhuǎn)的影響，還應(yīng)考慮定量測(cè)定各成分或抗微生物物質(zhì)的殘余量,，以及進(jìn)行防腐劑對(duì)成品抗污染能力的研究,。



 （三）佐劑對(duì)聯(lián)合疫苗的影響

 應(yīng)研究佐劑與其他組分間的相容性及對(duì)每一成分的吸附度，同時(shí)還應(yīng)考慮多個(gè)組分若同時(shí)吸附時(shí)的吸附效率和動(dòng)力學(xué),。對(duì)于未被吸附（游離）的組分在配制后吸附情況,，例如未被吸附的組分是否會(huì)被吸附；已吸附的組分是否會(huì)被解離下來(lái),，即研究存放時(shí)間對(duì)佐劑吸附抗原的影響等,。對(duì)于以前未被吸附過(guò)的組分，應(yīng)研究吸附后對(duì)檢測(cè)方法和檢測(cè)結(jié)果是否會(huì)產(chǎn)生影響,，應(yīng)了解對(duì)鑒別試驗(yàn)或熱原試驗(yàn)方面的影響,。



 （四）非活性成分對(duì)聯(lián)合疫苗的影響

 在配方的開發(fā)階段，應(yīng)當(dāng)測(cè)定不同的緩沖液,、鹽類、穩(wěn)定劑（比如乳糖,、明膠,、山梨醇等）以及其他化學(xué)因素是否對(duì)疫苗的安全性、純度或效力產(chǎn)生有害的相互作用,。



 （五）穩(wěn)定性和有效期

 在穩(wěn)定性和有效期的研究時(shí),，應(yīng)使用三批成品考核實(shí)際貯存時(shí)間內(nèi)制品的穩(wěn)定性，以制定該制品的有效期,。由于疫苗的有效期是從成品的效力試驗(yàn)開始計(jì)算的,，所以還應(yīng)考慮以下三個(gè)方面對(duì)疫苗有效期的影響，即生產(chǎn)過(guò)程中和配制前每一組分的保存時(shí)間,、效力試驗(yàn)開始前后的聯(lián)合疫苗的保存時(shí)間,。聯(lián)合疫苗的有效期的開始時(shí)間應(yīng)當(dāng)是從測(cè)定聯(lián)合疫苗中的第一個(gè)組分的最后一次有效的效力試驗(yàn)開始（或合格）之日。按有效期最短的組分確定聯(lián)合疫苗的有效期,，即應(yīng)綜合考慮各組分的有效期,。所制定的成品有效期應(yīng)當(dāng)確保制品在其總有效期內(nèi)（即有效期開始前的貯存期加上成品的有效期）各組分都是穩(wěn)定和合格的。



 二,、聯(lián)合疫苗生產(chǎn)中應(yīng)考慮的問(wèn)題

 生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)考慮的主要問(wèn)題是生產(chǎn)的一致性,，即生產(chǎn)的穩(wěn)定性，應(yīng)證明在已確定的生產(chǎn)條件下生產(chǎn)出的產(chǎn)品是穩(wěn)定和一致的,。



 （一）連續(xù)批的數(shù)量和規(guī)模

 用于穩(wěn)定性研究的成品最好是用連續(xù)三批原液配制的,，應(yīng)在規(guī)模化的生產(chǎn)設(shè)施中進(jìn)行,，至少有一批是在大規(guī)模生產(chǎn)狀態(tài)下生產(chǎn)的,，以表明該生產(chǎn)工藝在其生產(chǎn)規(guī)模改變時(shí)是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品的安全、純度和效力產(chǎn)生影響，尤其對(duì)于吸附類產(chǎn)品和不易再懸浮的產(chǎn)品,，其成品的質(zhì)量有可能受到吸附效率或者聯(lián)合步驟的影響,。



 （二）單價(jià)組分混合時(shí)應(yīng)考慮的問(wèn)題

 在配制聯(lián)合疫苗時(shí)每一種抗原應(yīng)至少使用三批，但對(duì)已獲生產(chǎn)文號(hào)的抗原（單價(jià)疫苗）可少于三批,，沒(méi)有必要對(duì)聯(lián)合疫苗中所有組分的連續(xù)批進(jìn)行聯(lián)合配比的測(cè)定,，但應(yīng)當(dāng)證明疫苗中每一抗原組分的生產(chǎn)一致性?？刹捎孟率雎?lián)合配比方法的距陣表或采用隨機(jī)采樣法,，例如：X、Y,、Z等組分配制的聯(lián)合疫苗可采用每一組分的第一批聯(lián)合后得到成品為第一批,，即X1+Y1+Z1+...N1配制得到最終成品為批號(hào)1，X2+Y2+Z2+...N2配制得到最終成品為批號(hào)2,，X3+Y3+Z3+...N3配制得到最終成品為批號(hào)3,。采用這種方式配制可減少成品的批數(shù)。



 三,、聯(lián)合疫苗檢定中應(yīng)考慮的問(wèn)題

 （一）一般要求

 對(duì)生產(chǎn)的每一批制品都要進(jìn)行檢測(cè),，證明其質(zhì)量達(dá)到了相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以保證制品在安全,、純度和效力方面的質(zhì)量,。如果目前尚無(wú)令人滿意的聯(lián)合疫苗檢測(cè)方法，應(yīng)盡快開發(fā)新的檢測(cè)方法,，以測(cè)定每一種組分的含量或效價(jià),。



 （二）效力試驗(yàn)

 應(yīng)當(dāng)測(cè)定聯(lián)合疫苗中各有效組分的效力，其效價(jià)應(yīng)當(dāng)達(dá)到單價(jià)制品的規(guī)程要求,。如果不能達(dá)到規(guī)程要求時(shí),，應(yīng)證明其效價(jià)降低是由于聯(lián)合疫苗中組分間的相互作用所致，并證明降低的效價(jià)不會(huì)導(dǎo)致人群免疫后低的免疫應(yīng)答,。如果已經(jīng)證明后序的生產(chǎn)工藝對(duì)原液的效價(jià)沒(méi)有影響時(shí),，可以用對(duì)原液的效價(jià)測(cè)定代替對(duì)成品的效價(jià)測(cè)定，但凍干制品必需對(duì)成品進(jìn)行效價(jià)測(cè)定,。對(duì)含有佐劑的疫苗,，抗原的吸附度對(duì)制品的效價(jià)會(huì)產(chǎn)生較大的影響，因此應(yīng)測(cè)定成品的效力,。效力試驗(yàn)應(yīng)能證實(shí)組分間的相互作用使某一種組分對(duì)其他組分產(chǎn)生增強(qiáng)或減弱作用,。效力試驗(yàn)可以用動(dòng)物免疫原性試驗(yàn)，對(duì)每一種抗原的免疫應(yīng)答以及應(yīng)答的質(zhì)量都應(yīng)進(jìn)行研究,，這些研究應(yīng)當(dāng)包括測(cè)定抗體的分類,、親和力,、親和性、抗體動(dòng)態(tài)變化或功能,，例如測(cè)定中和靶抗原或毒素的能力,。最好是用動(dòng)物試驗(yàn)比較聯(lián)合疫苗與單個(gè)抗原的免疫應(yīng)答情況，以確定是否發(fā)生了免疫應(yīng)答的增強(qiáng)或抑制現(xiàn)象,。同樣,，也應(yīng)在動(dòng)物免疫原性研究中測(cè)定活疫苗株之間的免疫干擾現(xiàn)象。

 對(duì)于一個(gè)新的疫苗或者聯(lián)合疫苗中含有人體未曾使用過(guò)的新抗原,，只要有動(dòng)物模型,，就應(yīng)當(dāng)首先用動(dòng)物模型對(duì)其保護(hù)力進(jìn)行研究。保護(hù)力試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)采用擬預(yù)防疾病的有毒株來(lái)攻擊,。應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)和經(jīng)科學(xué)驗(yàn)證的試驗(yàn)步驟對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行確認(rèn),，并應(yīng)詳細(xì)描述。此項(xiàng)試驗(yàn)應(yīng)在產(chǎn)品的開發(fā)早期進(jìn)行,。



 （三）鑒別試驗(yàn)

 應(yīng)對(duì)聯(lián)合疫苗中每一活性組分進(jìn)行檢定,，目的是證明制品的內(nèi)容物與其標(biāo)簽的標(biāo)示相一致。



 （四）無(wú)菌檢查

 聯(lián)合疫苗中的各組份以及成品疫苗均應(yīng)符合無(wú)菌試驗(yàn)的要求,。對(duì)含有殘余抗生素,、含有未曾使用過(guò)的防腐劑或含有顆粒狀佐劑的制品，對(duì)其半成品和成品的無(wú)菌試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行研究,，并建立適宜于這些制品的無(wú)菌試驗(yàn)方法。



 （五）純度試驗(yàn)

 聯(lián)合疫苗中每一種組分均應(yīng)達(dá)到該組分的純度要求,，如Hib－DTP偶聯(lián)疫苗中的Hib組分,，即使與已知含有內(nèi)毒素的DTP配制成聯(lián)合疫苗，也應(yīng)當(dāng)符合Hib制品熱原試驗(yàn)的要求,。在此種情況下則不要求對(duì)成品進(jìn)行熱原檢查,。此外，對(duì)組分進(jìn)行純度測(cè)定用的SDS-PAGE檢測(cè),，也不適用于成品,。



 四、聯(lián)合疫苗臨床研究中應(yīng)注意的問(wèn)題

 聯(lián)合疫苗的臨床研究與其他疫苗一樣首先應(yīng)遵循《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（GCP）的要求,。由于聯(lián)合疫苗是多組分的,，在臨床研究中對(duì)于安全性和有效性的研究與單一成分的疫苗有所不同，應(yīng)注意以下幾方面的問(wèn)題,。



 （一）安全性研究

 一般來(lái)講,，聯(lián)合疫苗的安全性研究是與同時(shí)在不同部位接種聯(lián)合疫苗中的每一種單價(jià)組分疫苗進(jìn)行比較，例如,，接種DTP-HB疫苗與分別接種DTP和HB疫苗進(jìn)行比較,。臨床試驗(yàn)應(yīng)是隨機(jī)的,，且應(yīng)設(shè)對(duì)照組，如分別在不同部位同時(shí)注射聯(lián)合疫苗中所含有的單價(jià)組份疫苗的對(duì)照,。

 臨床試驗(yàn)中應(yīng)觀察接種后的不良反應(yīng),，還應(yīng)進(jìn)行跟蹤研究，應(yīng)在臨床研究開始前確定不良反應(yīng)的判定標(biāo)準(zhǔn)和跟蹤研究方案,。一般滅活疫苗應(yīng)進(jìn)行7天的主動(dòng)監(jiān)測(cè),，活疫苗應(yīng)進(jìn)行14天以上的主動(dòng)監(jiān)測(cè)，還應(yīng)進(jìn)行30 天電話隨訪或采用調(diào)查表的方式,。觀察的不良反應(yīng)包括全身反應(yīng)如：發(fā)熱,、不適、頭疼,、嘔吐,、哭鬧，及紅斑,、硬結(jié),、疼痛、 觸痛等局部反應(yīng),；以及不常見(jiàn)或罕見(jiàn)的不良反應(yīng),。



 （二）免疫原性研究

 應(yīng)當(dāng)對(duì)聯(lián)合疫苗中所有組分的免疫原性進(jìn)行研究。應(yīng)當(dāng)將聯(lián)合疫苗的免疫原性與分別同時(shí)接種在不同部位的各單價(jià)組分疫苗的免疫原性進(jìn)行比較,，如果聯(lián)合疫苗中的某些組分是已獲生產(chǎn)文號(hào)的,，那么，該已獲得文號(hào)的單組份疫苗可以用于免疫原性研究的對(duì)照組,。聯(lián)合疫苗中的每一種血清型或組分在聯(lián)合疫苗中均應(yīng)有相應(yīng)的免疫原性要求,。在臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)包含各組分免疫原性與其保護(hù)性之間關(guān)系研究的要求。

 評(píng)價(jià)每一組分的免疫原性的參數(shù)是非常關(guān)鍵的,，應(yīng)廣泛征求有關(guān)專家的意見(jiàn),，確定評(píng)價(jià)疫苗免疫原性的參數(shù)以及各參數(shù)的合格標(biāo)準(zhǔn)。一般來(lái)講,，抗體水平和血清陽(yáng)轉(zhuǎn)對(duì)于臨床保護(hù)性只起一定的參考作用,。應(yīng)當(dāng)注重抗體的質(zhì)量而不是僅僅是抗體的量，例如,，抗體的親和性,、功能、抗原決定族的識(shí)別位點(diǎn)以及其他規(guī)定的參數(shù)對(duì)確定應(yīng)答抗體的質(zhì)量是非常重要的,。

 免疫原性比較研究的目的旨在證明聯(lián)合疫苗接種后各組份疫苗的免疫應(yīng)答與同時(shí)分別接種聯(lián)合疫苗中的各單組份疫苗后的免疫應(yīng)答之間是否有顯著區(qū)別,。研究的設(shè)計(jì)應(yīng)能證明聯(lián)合疫苗與原單價(jià)疫苗的免疫原性相一致，應(yīng)能證明和排除在臨床上抗體幾何平均滴度（GMTs）和/或者血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率方面的顯著性差別,，同時(shí)應(yīng)考慮測(cè)定方法和受試者的內(nèi)在變化的影響,。臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)對(duì)聯(lián)合疫苗接種后各單組份疫苗的免疫應(yīng)答與直接接種單組份疫苗的免疫應(yīng)答可能存在的顯著差別作出明確的定義,，在試驗(yàn)假設(shè)中應(yīng)清楚地表明哪些差別是將被排除的，并且以此來(lái)計(jì)算出受試人群的大小,。應(yīng)當(dāng)對(duì)任何觀測(cè)到的差別評(píng)價(jià)其臨床相關(guān)性,，對(duì)每一個(gè)組分在免疫劑量或免疫程序上的改變，均應(yīng)有臨床數(shù)據(jù)作為其改變的依據(jù),。

 用于臨床驗(yàn)證的制品批數(shù)可以比用于生產(chǎn)一致性研究的批數(shù)少,。但是，在某些情況下,，例如制品中含有未獲生產(chǎn)文號(hào)的組分時(shí),，臨床驗(yàn)證時(shí)應(yīng)使用更多的批數(shù)，應(yīng)至少有一批是用于生產(chǎn)一致性研究的制品,，并且,，應(yīng)采用制備聯(lián)合疫苗的同批單價(jià)疫苗進(jìn)行接種的對(duì)照組試驗(yàn)，以避免由于批間的不同而引起免疫原性的不同,。對(duì)所使用的疫苗批間的差異要進(jìn)行分析,。因此，臨床試驗(yàn)也應(yīng)考慮以上因素對(duì)臨床研究結(jié)果的影響,。



 （三）有效性研究

 每一組分的有效性均應(yīng)經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)得到證明,。比較理想的臨床試驗(yàn)是前瞻性的、隨機(jī)的和有對(duì)照的,。評(píng)價(jià)有效性所使用的判定終點(diǎn),，一般是疾病的發(fā)病率，但也可以是已經(jīng)確定了的“保護(hù)性相關(guān)指標(biāo)”,。疫苗有效性試驗(yàn)中所使用的保護(hù)性相關(guān)指標(biāo),，應(yīng)為經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的和臨床試驗(yàn)證明的可以保護(hù)該疾病的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)。如果一個(gè)免疫學(xué)的保護(hù)性相關(guān)指標(biāo)在能夠確定質(zhì)和量的相互關(guān)系時(shí),，就可以代替流行病學(xué)指標(biāo)。具有一定滴度的某些類別的抗體與保護(hù)性具有相關(guān)性,，例如免疫后破傷風(fēng)抗毒素的中和抗體單位大于0.01IU/ml時(shí),，則認(rèn)為可保護(hù)受試者免于破傷風(fēng)的發(fā)生。

 如果聯(lián)合疫苗中的單組分疫苗的保護(hù)性效力是經(jīng)過(guò)證實(shí)的,，這一研究結(jié)果可以作為參考資料來(lái)支持聯(lián)合疫苗的研發(fā),。在臨床試驗(yàn)時(shí)，可采用與單價(jià)組份疫苗的橋接試驗(yàn)來(lái)比較聯(lián)合疫苗中這組份疫苗的保護(hù)性效力,。

 如果聯(lián)合疫苗免疫后產(chǎn)生的抗體水平低于單價(jià)組分疫苗,，但仍能達(dá)到保護(hù)性作用的，應(yīng)提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)或資料證明其保護(hù)的有效性及持久性,。

 在評(píng)價(jià)制品有效性時(shí),，一般不選用病例對(duì)照試驗(yàn)（case-control）,。由于該試驗(yàn)在許多方面有可能產(chǎn)生偏差，因此,，在采用該方法時(shí),，應(yīng)在試驗(yàn)方案中詳盡地闡述如何降低偏差和采取的糾正措施。

 一般來(lái)說(shuō),，測(cè)定多價(jià)血清型的聯(lián)合疫苗中每一個(gè)血清型的效力是比較困難的,。因此可采用相應(yīng)的替代方案。應(yīng)當(dāng)根據(jù)目標(biāo)人群中相應(yīng)血清型疾病的發(fā)病率設(shè)計(jì)此類疫苗有效性的臨床試驗(yàn),。如果臨床試驗(yàn)的判定終點(diǎn)是以該疫苗所預(yù)防的各型疾病發(fā)病率的總和時(shí),，該試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)具有相當(dāng)?shù)囊?guī)模，即確保發(fā)病率低的血清型仍能有一定數(shù)量人群的數(shù)據(jù),，以評(píng)價(jià)其有效性,。

 對(duì)于多價(jià)血清型的聯(lián)合疫苗，由于缺乏足夠數(shù)量的病例而不能夠進(jìn)行臨床有效性的評(píng)價(jià)時(shí),，在某些情況下,，可以用免疫原性的數(shù)據(jù)推斷其有效性。如果在臨床上已經(jīng)證明了血清學(xué)和有效性存在著相關(guān)關(guān)系時(shí),，可以使用免疫原性數(shù)據(jù)推斷其有效性,。



 （四）數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

 臨床研究中很重要的一個(gè)問(wèn)題是確定受試人群的大小。現(xiàn)在尚無(wú)計(jì)算聯(lián)合疫苗臨床試驗(yàn)受試人群大小的標(biāo)準(zhǔn),，評(píng)價(jià)主要基于統(tǒng)計(jì)學(xué),、臨床學(xué)和基礎(chǔ)科學(xué)的評(píng)價(jià)結(jié)果。

 多數(shù)聯(lián)合疫苗的臨床試驗(yàn)均以在不同部位分別接種各組分疫苗或接種各組份混合后疫苗為試驗(yàn)的對(duì)照組,，受試者應(yīng)當(dāng)隨機(jī)地分配到各疫苗組,。按照受試者的特性（如：年齡或者到達(dá)試驗(yàn)點(diǎn)的日期）分組的方法不符合隨機(jī)分配的原則。

 為了證明聯(lián)合疫苗與單價(jià)疫苗等效性的臨床試驗(yàn),，應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)一個(gè)拒絕有區(qū)別的假設(shè)試驗(yàn),，而不是傳統(tǒng)意義上的無(wú)區(qū)別的“無(wú)效”假設(shè)試驗(yàn)。為了證明發(fā)生率和比例相同或等價(jià)時(shí),，采用單側(cè)檢驗(yàn)是適宜的,，因臨床試驗(yàn)的目的在于證明注射聯(lián)合疫苗與分別注射的單價(jià)組分疫苗無(wú)明顯差異。

 如果要證明聯(lián)合疫苗優(yōu)于分別注射的單價(jià)組分疫苗,，應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)一個(gè)檢驗(yàn)差異的臨床試驗(yàn),，而不是一個(gè)檢驗(yàn)等價(jià)的試驗(yàn)。

 對(duì)于免疫應(yīng)答,，一般分析接種后的GMT或GMR（應(yīng)答率的幾何均值）,，通常是為了排除聯(lián)合疫苗和分別注射的單價(jià)組分疫苗間在臨床上有意義的差別。對(duì)于要排除事先規(guī)定的差別的臨床試驗(yàn)規(guī)模,，應(yīng)計(jì)算考慮受試人群的大小,。

 如果聯(lián)合疫苗的免疫應(yīng)答未顯示明顯地低于分別注射的單價(jià)疫苗,，那么，可采用雙側(cè)的生物等價(jià)檢驗(yàn)來(lái)分析GMT,。理想的設(shè)計(jì)是聯(lián)合疫苗誘導(dǎo)所產(chǎn)生的抗體滴度既不比預(yù)先規(guī)定的量太低也不會(huì)太高,。

 臨床結(jié)果分析時(shí)，應(yīng)同時(shí)進(jìn)行血清的陽(yáng)轉(zhuǎn)率與抗體滴度的分析比較研究,。在沒(méi)有保護(hù)性替代指標(biāo)的情況下,，如果沒(méi)有陽(yáng)轉(zhuǎn)率與GMT間的分析和評(píng)價(jià)是很難得出結(jié)論。如果已經(jīng)建立了保護(hù)性免疫的替代指標(biāo),，在評(píng)價(jià)聯(lián)合疫苗和分別注射的單價(jià)組分疫苗間的差別時(shí),，就應(yīng)當(dāng)考慮保護(hù)性免疫替代指標(biāo)。

 對(duì)于評(píng)價(jià)常見(jiàn)的不良反應(yīng),，試驗(yàn)組中聯(lián)合疫苗為一個(gè)接種部位,，而對(duì)照組為二個(gè)或多個(gè)接種部位，這種對(duì)比分析試驗(yàn)不是雙盲的,。因此,，在分析時(shí)應(yīng)將單部位接種的反應(yīng)（聯(lián)合疫苗組）與多部位接種（對(duì)照組）當(dāng)中反應(yīng)最嚴(yán)重的一點(diǎn)進(jìn)行比較。還應(yīng)考慮到在個(gè)體內(nèi)的不同組分間的相互作用,。

 對(duì)于不常見(jiàn)的不良反應(yīng)的評(píng)價(jià),，臨床試驗(yàn)中應(yīng)根據(jù)疫苗目標(biāo)人群的大小來(lái)確定受試人群的大小。

 對(duì)于罕見(jiàn)的不良反應(yīng)的評(píng)價(jià),，受試人群的規(guī)模應(yīng)當(dāng)足夠大,，如果未觀察到不良反應(yīng)，可認(rèn)為在目標(biāo)人群中發(fā)生的可能性也很低,。



 總之,，聯(lián)合疫苗的研發(fā)和臨床試驗(yàn)不同于一般疫苗，除一般要求以外,，還應(yīng)充分考慮多種組分聯(lián)合后產(chǎn)生的相互作用對(duì)聯(lián)合后疫苗的安全性和有效性的影響,，以及是否產(chǎn)生毒性逆轉(zhuǎn)或重組。在臨床試驗(yàn)時(shí),，應(yīng)采用聯(lián)合疫苗中各組分分別但同時(shí)接種作為對(duì)照組,，由于對(duì)照組是多部位接種，給不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)帶來(lái)了困難,，同時(shí)還應(yīng)充分考慮各組分在體內(nèi)的相互作用而產(chǎn)生的影響,。因此,，不能簡(jiǎn)單地采用一種固定的模式研究聯(lián)合疫苗的安全性和有效性,。