• 【發(fā)布單位】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【發(fā)布文號】國食藥監(jiān)注[2008]271號
• 【發(fā)布日期】2008-06-03
• 【生效日期】2008-06-03
• 【失效日期】--
• 【文件來源】國家食品藥品監(jiān)督管理局
• 【所屬類別】政策參考

化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問題判定標(biāo)準(zhǔn)

化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問題判定標(biāo)準(zhǔn)

(國食藥監(jiān)注[2008]271號)





各省,、自治區(qū),、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：



 為做好過渡期品種集中審評工作，按照《過渡期品種集中審評工作方案》和公開,、公平,、公正的原則，依據(jù)《藥品注冊管理辦法》和有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則,，國家局組織制定了《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》,、《多組分生化藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》、《中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確的判定標(biāo)準(zhǔn)及處理原則》,、《含瀕危藥材中藥品種處理原則》和《化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問題判定標(biāo)準(zhǔn)》?，F(xiàn)予印發(fā)，自印發(fā)之日起執(zhí)行,。





 附件：1．化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)?

 2．多組分生化藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)?

 3．中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不明確的判定標(biāo)準(zhǔn)及處理原則?

 4．含瀕危藥材中藥品種處理原則?

 5．化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問題判定標(biāo)準(zhǔn)



 國家食品藥品監(jiān)督管理局

 二○○八年六月三日





化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問題判定標(biāo)準(zhǔn)



 原《藥品注冊管理辦法》第九,、十七、十九和四十七條等,，以及現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》第十三,、二十三、二十四條等均對注冊申報(bào)資料真實(shí)性有明確規(guī)定,，要求申請人應(yīng)當(dāng)提供充分可靠的研究數(shù)據(jù),，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性,，并對資料真實(shí)性負(fù)責(zé),。

 在藥品注冊過程中，藥品注冊監(jiān)督管理部門也應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對資料真實(shí)性的審查,，以凈化注冊環(huán)境,，維護(hù)好遵紀(jì)守法申請人的利益,，切實(shí)保證公眾的用藥安全。同時(shí),，研究資料和圖譜真實(shí)性判定是一個(gè)比較復(fù)雜的過程,，在工作中需認(rèn)真、細(xì)致,、慎重,，注意結(jié)合具體試驗(yàn)方法從多方面著手，根據(jù)掌握的數(shù)據(jù),、存在真實(shí)性疑問的研究內(nèi)容,、圖譜的數(shù)量和相似程度進(jìn)行判定。



 一,、申報(bào)資料內(nèi)容和數(shù)據(jù)雷同,，申報(bào)資料存在一圖多用、數(shù)據(jù)造假等問題

 1．不同品種的研究資料,、數(shù)據(jù)相同或雷同

 該項(xiàng)雷同是指同一單位不同品種,，或不同單位同一品種/不同品種之間的研究資料的文字、實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),、照片/圖譜相同或有較明確證據(jù)的雷同,，包括：研究資料中主要試驗(yàn)數(shù)據(jù)一致，TLC照片特征明顯,、可以確認(rèn)相同,，研究圖譜雷同（如HPLC圖譜峰形相似可以重疊并有多數(shù)峰或全部峰保留時(shí)間相同）等。



 2．不同申請人申請?jiān)纤幍暮铣晒に嚶肪€相同,，且經(jīng)試驗(yàn)摸索確定的工藝條件相同（只是投料量按比例放大/縮小的）,；不同申請人申請制劑的處方工藝類同，且經(jīng)試驗(yàn)摸索確定的關(guān)鍵工藝參數(shù)完全相同,。



 3．同一品種HPLC/GC圖譜各峰的保留時(shí)間,、峰面積（和/或峰高）完全一致，或多個(gè)峰中僅個(gè)別峰有微小差別,，或TLC照片完全一致,，存在一圖多用的問題（包括：同一時(shí)間點(diǎn)不同批號樣品、不同時(shí)間點(diǎn)相同批號或不同批號樣品等）,。

 該項(xiàng)問題是指同一品種存在較明確的一圖多用（包括認(rèn)為修改圖譜和/或數(shù)據(jù)）的證據(jù),。對于TLC照片，主要通過斑點(diǎn)的形狀,、Rf值、原點(diǎn)和溶劑前沿特征,、薄板邊角特征和薄板斑點(diǎn)外其他區(qū)域顯色情況等綜合判定是否一致,。對于HPLC/GC圖譜,，主要從保留時(shí)間、峰面積（和/或峰高）判定,，其中保留時(shí)間相同,，多個(gè)峰（半數(shù)以上）峰面積和/或峰高一致的情況在實(shí)際工作中不可能出現(xiàn)，可以判定系人為修改獲得,。



 4．HPLC/GC圖譜的峰形相似,，各峰的保留時(shí)間完全一致或多數(shù)峰的保留時(shí)間完全一致，峰面積（峰高）不同或僅有少數(shù)峰的峰面積（峰高）相同（包括：同一時(shí)間點(diǎn)不同批號樣品,、不同時(shí)間點(diǎn)相同批號或不同批號樣品等）,。

 該種現(xiàn)象在實(shí)際工作中也幾乎不可能出現(xiàn)，可依據(jù)圖譜及色譜峰的數(shù)量,、保留時(shí)間相同峰的比例等進(jìn)行判定,。對于同時(shí)存在少數(shù)峰的峰面積和/或峰高，半峰寬,、塔板數(shù)等一致的,，是更充分的證據(jù)；對于試驗(yàn)日期相隔數(shù)日或數(shù)月仍出現(xiàn)上述問題的,，也是較充分的證據(jù),。

 判斷時(shí)還應(yīng)注意：對于HPLC圖譜中容量因子小于3的色譜峰，出現(xiàn)個(gè)別色譜峰保留時(shí)間一致的概率可能較高,；對于GC圖譜,，色譜峰保留時(shí)間一致的概率可能較HPLC圖譜高；保留時(shí)間的有效位數(shù)和保留時(shí)間出現(xiàn)一致的概率有關(guān),，較少的有效位數(shù)出現(xiàn)保留時(shí)間一致的概率大,。

 5．HPLC/GC圖譜的峰形相似，各峰的峰面積（和/或峰高,、峰寬）完全一致或多數(shù)峰的峰面積（和/或峰高,、峰寬）一致，但各峰的保留時(shí)間不同（包括：同一時(shí)間點(diǎn)不同批號樣品,、不同時(shí)間點(diǎn)相同批號或不同批號樣品等）,。

 該項(xiàng)問題主要依據(jù)色譜峰峰面積是否一致進(jìn)行判定。此處“多數(shù)峰”可根據(jù)半數(shù)以上色譜峰峰面積一致判定,。



 6．HPLC圖譜中僅顯示一個(gè)峰,，但多張圖譜保留時(shí)間（和峰面積）完全一致（包括：同一時(shí)間點(diǎn)不同批號樣品、不同時(shí)間點(diǎn)相同批號或不同批號樣品等）,。

 該項(xiàng)問題主要依據(jù)多張圖譜的單峰的保留時(shí)間（和峰面積）是否一致進(jìn)行判定,。對于研究資料中存在大量圖譜的單峰的保留時(shí)間（和峰面積）一致，尤其是試驗(yàn)跨度較大,、試驗(yàn)相隔較長時(shí)出現(xiàn)上述問題,，均是較充分的證據(jù),。



 7．HPLC色譜圖采集時(shí)間與運(yùn)行時(shí)間矛盾。

 該項(xiàng)問題主要依據(jù)連續(xù)試驗(yàn)得到的圖譜中的采集時(shí)間先于研究資料中方法規(guī)定的時(shí)間和圖譜顯示的試驗(yàn)時(shí)間進(jìn)行判定,，還包括連續(xù)多張HPLC圖譜中運(yùn)行時(shí)間與采樣時(shí)間銜接正好吻合的問題,。



 8．HPLC色譜圖保留時(shí)間與坐標(biāo)軸標(biāo)示矛盾，或數(shù)據(jù)表與圖中保留時(shí)間不一致,。



 9．不同申報(bào)單位或同一申報(bào)單位不同批號樣品的IR,、粉末X線衍射、UV,、核磁共振等圖譜及相關(guān)數(shù)據(jù)（UV指波長和吸收度）完全一致,。



 10．HPLC色譜圖中各峰保留時(shí)間的絕對差值相同或呈規(guī)律性變化，不符合色譜行為的基本規(guī)律（包括：同一時(shí)間點(diǎn)不同批號樣品,、不同時(shí)間點(diǎn)相同批號或不同批號樣品等）,。

 該項(xiàng)問題主要依據(jù)圖譜之間各峰保留時(shí)間的絕對差值規(guī)律性變化進(jìn)行判定，比對中需注意圖譜之間的相似性和圖譜中色譜峰數(shù)量,，如色譜峰過少可能會(huì)影響判定,。



 11．效價(jià)測定中，抑菌圈數(shù)據(jù)相同,；或微生物方法學(xué)研究中,，試驗(yàn)組的數(shù)據(jù)相同（包括：不同時(shí)間點(diǎn)、不同批號等）,。



 12．特殊安全性試驗(yàn),、生物等效性試驗(yàn)等研究資料中照片、圖譜相同或雷同（包括：不同時(shí)間點(diǎn),、不同批號等）,。

 特殊安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)、照片相同包括以下六種情況：不同單位同一品種,、不同單位不同品種,、同一單位不同品種、同一單位同一品種不同動(dòng)物編號,、同一單位同一品種同一動(dòng)物不同部位的安全性試驗(yàn)的試驗(yàn)數(shù)據(jù),、照片相同；生物等效性試驗(yàn)主要依據(jù)研究數(shù)據(jù),、色譜圖/光譜圖雷同進(jìn)行判定,。



 13．不同單位注射劑過敏性試驗(yàn)結(jié)果相同（指不同單位的同一品種和同一單位的不同品種動(dòng)物編號及相對應(yīng)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)完全一致）。



 14．其他申報(bào)資料圖譜,、數(shù)據(jù)造假現(xiàn)象（指申報(bào)資料圖譜,、數(shù)據(jù)存在不合常理之處）。

 主要現(xiàn)象包括：

 （1）多張或多組HPLC/GC圖譜的進(jìn)樣時(shí)間（小時(shí)、分,、秒）完全相同,。

 （2）不同HPLC/GC圖譜之間峰形相似,，圖中顯示的峰高接近,，數(shù)據(jù)表（分析結(jié)果表）中多數(shù)峰的峰面積、峰高數(shù)據(jù)相近,，但個(gè)別峰的峰面積,、峰高數(shù)據(jù)相差數(shù)倍以上。

 （3）HPLC/GC圖譜數(shù)據(jù)表中各峰的峰面積,、峰高加和與數(shù)據(jù)表中顯示的總峰面積,、總峰高數(shù)據(jù)不一致，且相差較大,。

 （4）圖譜信息部分存在明顯有背常理的地方,。例如，進(jìn)樣時(shí)間為“28：18：26”,、日期為“2005-3-71”,；一張HPLC圖譜中數(shù)據(jù)采集日期為“Jnn 05，2005”,，而其它圖譜上日期均為Jun,。

 （5）大量HPLC圖譜中所有峰保留時(shí)間末位或后2～3位數(shù)呈現(xiàn)特征性。例如均為“8”或“5”或“2”,；或所有色譜峰保留時(shí)間末位數(shù)均為0,，3或7；或同一張色譜圖中多個(gè)色譜峰保留時(shí)間最后2位數(shù)或最后3位數(shù)一致,。

 （6）圖譜的打印時(shí)間（或報(bào)告時(shí)間）早于其進(jìn)樣時(shí)間（或試驗(yàn)運(yùn)行時(shí)間）,。

 （7）HPLC方法學(xué)研究中破壞性試驗(yàn)在不同破壞試驗(yàn)條件下得到的圖譜相似、疊放能夠重合,，特別是采用低波長檢測時(shí),，溶劑峰的峰形相似。（上述問題可結(jié)合化合物的穩(wěn)定性,、所采用的破壞條件等綜合判斷）



 二,、存在資料/圖譜類似、或有研究資料造假嫌疑,，可作為進(jìn)一步查證的線索

 1．HPLC/GC圖譜疊放能夠重合,，各峰的峰面積不一致，少數(shù)峰保留時(shí)間相同,；TLC照片類似（包括：同一時(shí)間點(diǎn)不同批號樣品,、不同時(shí)間點(diǎn)相同批號或不同批號樣品等）。



 2．HPLC色譜圖的保留時(shí)間完全一致或多數(shù)峰的保留時(shí)間一致,，但峰形不同,。



 3．合成工藝,、處方及工藝研究、質(zhì)量研究,、穩(wěn)定性試驗(yàn)等資料文字,、撰寫思路和模式雷同，但研究數(shù)據(jù)不同,。



 4．相同保留時(shí)間的色譜峰在數(shù)據(jù)表中重復(fù)出現(xiàn),，但峰高和峰面積不同，對于容量因子小于3的色譜峰,，出現(xiàn)上述問題的概率增加,，需注意。



 5．.同一品種不同用途圖譜（不同試驗(yàn)可以合理共用圖譜除外）的文件名,、圖譜和數(shù)據(jù)完全相同（如僅發(fā)現(xiàn)一對可繼續(xù)查證）,。



 6．色譜圖數(shù)據(jù)表中個(gè)別峰保留時(shí)間位數(shù)與多數(shù)峰不一致等。